了解艾滋病毒如何在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制是開(kāi)發(fā)新療法的關(guān)鍵，這種療法可以幫助全球近4000萬(wàn)艾滋病毒感染者。

現(xiàn)在，來(lái)自索爾克研究所和羅格斯大學(xué)的一組科學(xué)家首次確定了HIV Pol的分子結(jié)構(gòu)，這種蛋白質(zhì)在HIV復(fù)制的后期階段，也就是病毒自我傳播和在體內(nèi)擴(kuò)散的過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

重要的是，確定分子的結(jié)構(gòu)有助于回答長(zhǎng)期以來(lái)的問(wèn)題，即蛋白質(zhì)如何分解自己來(lái)推進(jìn)復(fù)制過(guò)程。這一發(fā)現(xiàn)于2022年7月6日發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advances)雜志上，揭示了該病毒的一個(gè)新的弱點(diǎn)，可以用藥物靶向。

“結(jié)構(gòu)決定功能，我們分子結(jié)構(gòu)可視化中獲得的見(jiàn)解讓我們對(duì)艾滋病毒復(fù)制的機(jī)制有了新的理解，”合著者Dmitry Lyumkis說(shuō)，他是遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室的助理教授和索爾克赫斯特基金會(huì)的發(fā)展主席。

科學(xué)家們以前知道HIV Pol是一種多聚蛋白，它會(huì)分解成三種酶——蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶——它們共同作用組裝成成熟的病毒形式。蛋白酶在啟動(dòng)這一過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，它通過(guò)分解分子來(lái)分離其他成分。然而，以前人們不知道蛋白酶本身是如何從更大的多蛋白HIV Gag-Pol中掙脫出來(lái)，然后從HIV Pol中分離出來(lái)，完成這一任務(wù)的。這篇新論文提出，蛋白酶通過(guò)自切或從分子的其余部分中切割自己來(lái)啟動(dòng)這一過(guò)程，這是在逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶的幫助下進(jìn)行的。

“我們知道(但不理解)在HIV Pol分解之前，這些酶之間有一個(gè)耦合。可視化HIV Pol結(jié)構(gòu)解釋了這種復(fù)雜機(jī)制的基礎(chǔ)，”共同資深作者Eddy Arnold說(shuō)，他是羅格斯大學(xué)高級(jí)生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)中心的理事會(huì)教授和杰出教授。

Jerry Joe Harrison說(shuō):“第一個(gè)挑戰(zhàn)是產(chǎn)生一個(gè)穩(wěn)定的HIV Pol版本，這樣就可以分析其結(jié)構(gòu)，這以前從未被報(bào)道過(guò)。”

阿諾德補(bǔ)充說(shuō):“這是艾滋病結(jié)構(gòu)謎題中缺失的關(guān)鍵部分。”

圖：HIV-1 Pol結(jié)構(gòu)的卡通表現(xiàn)

該研究小組使用低溫電子顯微鏡，揭示了HIV pol蛋白分子的三維結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)Pol是二聚體，這意味著它是由兩個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)合在一起形成的。這一發(fā)現(xiàn)令人驚訝，因?yàn)槠渌?lèi)似的病毒蛋白質(zhì)都是單蛋白質(zhì)組裝體。

該研究小組表明，在這種雙側(cè)結(jié)構(gòu)中，Pol的蛋白酶組分與逆轉(zhuǎn)錄酶組分在結(jié)合配置中“松散地拴在一起”，使蛋白酶保持略微的靈活性。

“它把蛋白酶保持在一臂的長(zhǎng)度，松散的，我們相信這給了蛋白酶一點(diǎn)運(yùn)動(dòng)，反過(guò)來(lái)允許它開(kāi)始切割多蛋白，這是病毒成熟的先決條件，”共同第一作者達(dá)里奧·帕索斯說(shuō)，他是索爾克Lyumkis實(shí)驗(yàn)室的前研究員。“目前的艾滋病治療包括對(duì)這三種酶的多種抑制劑，這一發(fā)現(xiàn)也揭示了一種新的脆弱性，可以用藥物來(lái)靶向。”

作者說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)為重要的后續(xù)研究打開(kāi)了大門(mén)，包括對(duì)更大、更復(fù)雜的多蛋白Gag-Pol的結(jié)構(gòu)的研究，Gag-Pol也參與了病毒組裝，以及進(jìn)一步研究在復(fù)制過(guò)程中，整合酶在成熟形式的HIV病毒組裝中的作用。

文獻(xiàn)：Jerry Joe E. K. Harrison. Cryo-EM Structureof the HIV-1 Pol Polyprotein Provides Insights into Virion Maturation. ScienceAdvances.