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今天分享一篇發(fā)表于AIDS,題為“Immature/transitional B-cell expansion is associated with bone loss in HIV-infected individuals with severe CD4+ T-cell lymphopenia”的研究報(bào)告。
HIV 感染和部分HIV 藥物可能會(huì)增加 HIV 感染者患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。來自Emory University School of Medicine的Weitzmann團(tuán)隊(duì)長期致力于從骨免疫方面,探究HIV感染者發(fā)生骨丟失的機(jī)制。
HIV 感染者骨丟失可能是由多重因素造成,免疫重建是其中一個(gè)理論[1]。HIV 感染引起免疫缺陷導(dǎo)致T細(xì)胞和 B細(xì)胞的損傷和耗竭,B細(xì)胞中骨保護(hù)素 (OPG) 的表達(dá)降低, NF-κB 配體受體激活劑 (RANKL)的產(chǎn)生增加。RANKL 與 OPG 的比率增加并導(dǎo)致骨丟失。而啟動(dòng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)后,T細(xì)胞活化和再群體化導(dǎo)致 T 細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞(如 B 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)分泌破骨細(xì)胞因子,包括 RANKL 和腫瘤壞死因子 (TNF)。這些因子的分泌加速了骨丟失,超出了由 HIV 感染引起的 B 細(xì)胞中 RANKL 與 OPG 的不平衡所引起的骨丟失(圖1)。
圖1 HIV感染及cART引發(fā)骨丟失
2014年發(fā)表在Plos Pathogen上的文章表明,B細(xì)胞中RANKL/OPG比例失調(diào)和HIV感染者髖部和股骨頸的骨密度/T值/Z值有關(guān),但和脊柱骨密度無關(guān)[2]。2015年發(fā)表在Nature Communications的文章中,他們將 T 細(xì)胞移植到免疫功能低下的小鼠中,以模擬 ART 誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞擴(kuò)增。T 細(xì)胞重建引起 B 細(xì)胞和/或 T 細(xì)胞產(chǎn)生 RANKL 和 TNFα,伴隨著骨吸收增強(qiáng)和骨量減少[3]。
表1 患者基線特征
研究者對先前研究進(jìn)行了子分析,共納入了120 名年齡在30-50歲的受試者,包括 58名HIV未感染者和62名初治HIV感染者。大多數(shù) HIV感染者出現(xiàn) CD4+T 細(xì)胞減少,按照CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)是否大于200 個(gè)cells/μl,分為嚴(yán)重減少和中度減少,分別為42人和20人(表1)。
圖2 流式細(xì)胞術(shù)分析CD10+ 未成熟B 細(xì)胞
研究者用流式細(xì)胞術(shù)對三組受試者的外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)未感染組和CD4+T 細(xì)胞>200個(gè)cells/μl的未成熟B細(xì)胞比例接近,但對于CD4+T 細(xì)胞<200個(gè)cells/μl的患者,他們的未成熟B細(xì)胞的比例明顯增高 (圖2) 。在此基礎(chǔ)之上,研究者把CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)分成更細(xì)的組,并做了相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)越低,不成熟B細(xì)胞占比越多(圖3)。同時(shí)發(fā)現(xiàn),血漿 IL-7 增加與疾病進(jìn)展之間存在密切聯(lián)系。在嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少組中,IL-7與不成熟B細(xì)胞的增多存在直接相關(guān)性(圖4)。
圖3 未成熟B 細(xì)胞的擴(kuò)增與疾病進(jìn)展相關(guān)
圖4 IL-7與疾病進(jìn)展及不成熟B細(xì)胞擴(kuò)增相關(guān)
此外,該研究的亮點(diǎn)在于,其直接將未成熟B細(xì)胞比例和臨床上骨密度檢查的指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)除了脊柱部位的Z值外,未成熟B細(xì)胞的比例與髖部、股骨頸和脊柱的骨密度、T值和Z值均呈負(fù)相關(guān)(圖5)。
圖5 未成熟 B 細(xì)胞比例擴(kuò)增與髖部、股骨頸和脊柱的骨密度相關(guān)
研究者對總B細(xì)胞中RANKL的OPG的表達(dá)進(jìn)行了測定發(fā)現(xiàn),未成熟B細(xì)胞比例和總B細(xì)胞中RANKL/OPG的表達(dá)呈正相關(guān)。而對HIV感染者的小樣本縱向隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn),16周ART治療后,隨著患者CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)的恢復(fù)、免疫重建后,未成熟B細(xì)胞比例比治療前出現(xiàn)了明顯的下降(圖6)。但是文章并沒有單獨(dú)展示出縱向觀察下,這12名患者在16周ART治療后DXA檢查髖部、股骨頸和脊柱的骨密度及T值、Z值的變化,這也是本文中存在的局限性。
研究者提出了一個(gè)假說,試圖解釋為什么CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)不同的患者出現(xiàn)了不同程度的骨丟失:在嚴(yán)重 CD4+T細(xì)胞減少的HIV感染者中,IL-7水平升高導(dǎo)致未成熟B細(xì)胞擴(kuò)增,表達(dá)RANKL的活化記憶 B 細(xì)胞、組織樣記憶B細(xì)胞同步增多,引起更高的 RANKL /OPG 比率、促進(jìn)了破骨細(xì)胞生成和骨丟失。在中度 CD4 +T細(xì)胞減少的HIV感染者中,較低水平的IL-7 可控制未成熟B細(xì)胞的數(shù)量,并伴隨較多表達(dá)OPG 的靜息記憶 B 細(xì)胞產(chǎn)生,RANKL/ OPG 比例輕微失衡,最后破骨細(xì)胞生成和骨丟失的程度較為溫和(圖7)。
由此得出結(jié)論,表達(dá) CD10 的未成熟B細(xì)胞擴(kuò)增可能通過總 B 細(xì)胞 RANKL/OPG 比率的增加,加劇嚴(yán)重CD4+T細(xì)胞減少的HIV 感染者發(fā)生中軸骨和四肢骨的骨丟失。未成熟B細(xì)胞的擴(kuò)增可能是HIV感染者骨丟失的前哨,可用作篩查具有骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)HIV感染者的生物標(biāo)志物。
目前,真實(shí)世界有關(guān)ART方案轉(zhuǎn)換的大樣本臨床研究層出不窮,但大多局限于較為表淺的流行病學(xué)層面的探討,比如不同ART治療方案下對HIV感染者骨密度的影響,對于HIV感染相關(guān)骨骼疾病的機(jī)制研究還不夠深入,尤其是在數(shù)量龐大、病毒抑制的PLWH群體中。
關(guān)注HIV感染者骨丟失具有重要臨床意義,仍需要有關(guān)BMD與我國HIV感染者骨折風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步研究。
參考文獻(xiàn):
[1] Titanji K, Ofotokun I, Weitzmann MN. Immature/transitional B-cell expansion is associated with bone loss in HIV-infected individuals with severe CD4+ T-cell lymphopenia. AIDS. 2020 Aug 1;34(10):1475-1483. doi: 10.1097/QAD.0000000000002563. PMID: 32675561; PMCID: PMC7371241.
[2] Weitzmann MN, Ofotokun I. Physiological and pathophysiological bone turnover - role of the immune system. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(9):518-532. doi:10.1038/nrendo.2016.91
[3] Titanji K, Vunnava A, Sheth AN, et al. Dysregulated B cell expression of RANKL and OPG correlates with loss of bone mineral density in HIV infection. PLoS Pathog. 2014;10(10):e1004497. Published 2014 Nov 13. doi:10.1371/journal.ppat.1004497
[4] Ofotokun I, Titanji K, Vikulina T, et al. Role of T-cell reconstitution in HIV-1 antiretroviral therapy-induced bone loss. Nat Commun. 2015;6:8282. Published 2015 Sep 22. doi:10.1038/ncomms9282
編審/羅櫻